Il promontorio fu abitato fin dal Neolitico e l'insediamento preistorico di Capo Milazzo è considerevole. Seguì la colonizzazione greca: Mylai fu fondata nell'VIII secolo a.C., generalmente attribuita ai coloni di Zancle — la città che divenne Messina — sebbene alcuni resoconti la attribuiscano invece a Cuma. Si rese indipendente da Zancle intorno al 550 a.C. , cadde sotto gli Ateniesi nel 427 a.C. e passò tra Cartaginesi, Siracusani e Mamertini fino alla conquista da parte di Gerone II di Siracusa.

Due battaglie navali in queste acque modellarono il Mediterraneo più ampio. Nel 260 a.C. l'ammiraglio romano Gaio Duilio sconfisse la flotta cartaginese al largo di Milazzo: la prima vittoria di Roma per mare. Più tardi Marco Agrippa batté qui la flotta di Sesto Pompeo , un evento che la città porta ancora nel proprio stemma civico: aquila a mari imposita, Sexto Pompeio superato . Sotto Roma i milazzesi, come parte della città-stato di Messina, godevano dei diritti di cittadinanza romana ed erano esenti dalla decima.

Gli Arabi presero la città nell' 843 e costruirono il nucleo del castello — il mastio con la sua grande torre e altre otto torri — facendo di Milazzo un centro commerciale e agricolo. Ogni potenza successiva lo ampliò: i Normanni, poi Federico II di Svevia nel XIII secolo, gli Aragonesi nel XV, gli Spagnoli nel XVI. Sotto Giacomo e Federico II d'Aragona la città fu sede reale e fortezza del potere vicereale in Sicilia. Nel 1718 la cittadella resistette a un assedio spagnolo. Durante le guerre napoleoniche servì come base per le operazioni britanniche nel Mediterraneo.

Poi il 1860 . Tra il 17 e il 24 luglio , le forze di Garibaldi — i Mille rinforzati da sbarchi successivi, principalmente la spedizione Medici, che formarono il primo nucleo dell'Esercito Meridionale — combatterono l'esercito borbonico dentro e intorno alla città. Furono impegnati circa diecimila uomini; il giorno decisivo fu il 20 luglio e la guarnigione del castello capitolò il 25 . Alcuni dei combattimenti più feroci ebbero luogo alla Tonnara , il vecchio stabilimento per la pesca del tonno vicino al porto. Fu la vittoria che aprì la strada verso la Calabria e Napoli, e costò caro alla città: il Duomo Antico all'interno della cittadella fu così gravemente danneggiato il 20 luglio da essere sconsacrato lo stesso anno.

Milazzo ha dato i natali anche a uno degli ufficiali di marina più decorati d'Italia, Luigi Rizzo , due volte medaglia d'oro al valor militare, commemorato in un museo della città.