Selinunte fu fondata su questa costa nel VII secolo a.C. e divenne una delle grandi città greche della Sicilia; i suoi templi si ergono ancora nel territorio comunale e il mito di fondazione stesso della città la lega direttamente a tale eredità. Il nome latino castrum veteranorum indica un insediamento di veterani, e la tradizione locale lo spiega come un rifugio stabilito nell'entroterra per i vecchi soldati selinuntini in fuga dall'aria insalubre della costa.

La città documentata ha inizio sotto gli Angioini. Nel 1299 Castelvetrano fu concessa ai Tagliavia . Dal testamento di Nino I Tagliavia, risalente alla metà del XIV secolo, sappiamo che il luogo possedeva già delle chiese; la famiglia stessa viveva tra Palermo e Sciacca e vi si stabilì soltanto con il barone Nino III . La ricchezza seguì la terra: gli esperimenti del barone Bartolomeo con la coltivazione della vite e del grano produssero il surplus che finanziò l'ampliamento di San Gandolfo nel 1448 e la ricostruzione delle chiese del XV secolo.

Tra la fine del XV e l'inizio del XVI secolo, Castelvetrano divenne la capitale dei possedimenti Tagliavia-Aragona e si arricchì di opere d'arte. Carlo V la elevò a contea nel 1522 ; suo figlio Filippo II la eresse a principato nel 1564 . Il cognome della famiglia si accumulò — Tagliavia, poi Aragona, Cortes, Pignatelli — e essi detennero la città fino al 1812 .

Ciò che costruirono costituisce ancora oggi l'assetto urbano. Il Palazzo Pignatelli , anticamente Castello di Bellumvider, copre oltre diecimila metri quadrati sopra i resti di un castello del XIII secolo e fu la residenza dei principi fino alla prima metà del 1600. San Domenico fu iniziata nel 1470 , innalzata da Giovanni Antonio e Giovan Vincenzo Tagliavia e decorata tra il 1574 e il 1580 da Antonino Ferraro da Giuliana su commissione di Carlo d'Aragona. La Chiesa Madre del 1520 fu decorata a metà del XVII secolo da Antonino Ferraro il giovane e da Gaspare Serpotta. La chiesa di San Giovanni , della fine del XVI secolo, custodisce la statua del Battista di Antonello Gagini del 1522 . Il Carmine risale al 1509; il Purgatorio , costruito nel 1653 per volontà del principe Diego Aragona Tagliavia e di sua figlia Giovanna, fu collocato per effetto scenografico all'interno del sistema delle piazze, che è esattamente la funzione che svolge tuttora.

Fuori dal centro abitato sorge la Chiesa della Santissima Trinità di Delia , un pregevole esempio di architettura arabo-normanna a pianta quadrata con cupola centrale su quattro colonne, più antica del periodo principesco della città e del tutto diversa da ogni altra struttura presente in loco.

Il XIX secolo aggiunse il neoclassico Teatro Selinus di Giuseppe Patricolo e il Museo Civico , che custodisce reperti provenienti da Selinunte, tra cui l' Efebo , un raro bronzo di circa 480–460 a.C., alto ottantacinque centimetri.