La leggenda di fondazione narra di un toro che scavò il terreno finché non ne scaturì acqua, nel punto in cui oggi sorge la fontana monumentale di Piazza San Domenico. L'abitato documentato è di origine messapica e appare come Neritum . Sotto i Normanni l'abbazia basiliana fu ampliata e fu costruito il palazzo ducale; la cattedrale sorse sulle rovine di quella chiesa basiliana, Sancta Maria de Nerito , e conserva tuttora affreschi dei secoli successivi — un San Nicola e un Cristo in trono benedicente alla maniera greca del XIV secolo, una Vergine col Bambino del 1511 , un Sant'Agostino del XV secolo — insieme al Cristo Nero , un crocifisso ligneo scuro per il cedro in cui è scolpito.

Dal 1497 Nardò fu feudo degli Acquaviva , duchi di Nardò e signori dell'attiguo castello. Sotto di loro divenne qualcosa di insolito per una città del sud: per due secoli mantenne autenticamente uno dei più importanti centri di cultura del Regno, con accademie e studi superiori, e il titolo di Nuova Atene litterarum non era solo una lusinga.

La stessa famiglia mostrò l'altra faccia del potere signorile nel 1647 , quando la rivolta di Masaniello raggiunse queste strade. Il conte di Conversano , un Acquaviva, la represse con una brutalità passata alla storia: giunto con uomini armati nella sua stessa Nardò in rivolta, impiccò il sindaco e molti cittadini .

Poi il terremoto. Una cronaca contemporanea descrive il pomeriggio di mercoledì 20 febbraio 1743 con terribile immediatezza: un giorno più simile all'estate che all'inverno; verso il tramonto un vento violento che stupì e terrorizzò tutti, come se centinaia di carrozze corressero insieme nell'aria, tanto era il rumore; l'aria si oscurò e sembrò emanare fuoco; l'acqua balzò nei pozzi; il sole fu oscurato. Poi il suolo tremò, tremò ancora e infine si mosse come acqua che bolle in una pentola , e Nardò crollò dalle sue fondamenta. Olio, grano, mobili e masserizie andarono rovinati sotto le pietre, tanto che negli anni successivi tali beni valevano di più.

Quanti morirono è oggetto di reale disputa. Il resoconto contemporaneo indica 349 cittadini, la maggior parte dei quali bambini ; i resoconti moderni ne indicano 150 e 112 . La scossa raggiunse il nono grado della scala Mercalli, con epicentro apparentemente nel Canale d'Otranto , e provocò gravi danni a Francavilla Fontana, a Maruggio e fino ad Amaxichi sull'isola di Leucade nel Mar Ionio.

La città fu ricostruita in stile barocco. San Domenico , eretta negli ultimi vent'anni del '500 da Giovanni Maria Tarantino e Gio Tommaso Riccio per i Domenicani e dedicata in origine a Santa Maria de Raccomandatis, fu quasi interamente distrutta e ricostruita secondo i dettami della Controriforma, con la sua facciata in carparo adornata da ghirlande e putti. E in Piazza Salandra i cittadini eressero, per loro ferma volontà , la Guglia dell'Immacolata : inaugurata nel 1769 , diciannove metri di carparo su pianta piramidale ottagonale in cinque ordini sovrapposti, con San Giuseppe, Sant'Anna, San Gioacchino e San Giovanni Battista alla base e l'Immacolata in cima.

Nel 1806 , con l'abolizione del feudalesimo in tutto il Regno, il potere degli Acquaviva ebbe fine. Dopo l'unificazione i cittadini sollecitarono e ottennero un teatro comunale, come stavano facendo altre città italiane.