Molfetta si sviluppò su una piccola isola — in seguito unita alla terraferma — motivo per cui il centro storico è un denso ovale di vicoli paralleli che corrono verso l'acqua. Il Duomo Vecchio , San Corrado, fu costruito nel XII secolo in stile romanico pugliese con tre cupole e due torri gemelle, e sorge direttamente sopra il porto.

La città fu sede vescovile fin dal Medioevo e un porto di una certa importanza nella Terra di Bari, dedito ai commerci lungo l'Adriatico. Il suo Ospedale dei Crociati accoglieva i pellegrini diretti in Terra Santa.

Ciò che ha definito Molfetta in epoca moderna è la pesca . La sua flotta operava ben oltre le acque locali — fino all'altra sponda dell'Adriatico, allo Ionio e oltre — e nel XX secolo era tra le più grandi d'Italia, affiancata dalla cantieristica e dalla produzione di reti.

Quell'economia marittima ha plasmato la demografia della città: una popolazione di famiglie di marinai con le lunghe assenze e i matrimoni tra consanguinei che ne conseguono, in una città dove il mestiere si tramandava di padre in figlio.